Nach dem Studium in Berlin bei Friedrich Gilly und in Paris an der École Polytechnique, nach Studienreisen in Italien und England und nach erster Berufstätigkeit in Kassel (1808-1813) begann Klenze 1815 als Hofbauinspektor in München sein Lebenswerk, durch das er dem Stadtbild eine bis heute wirksame Prägung als Residenzstadt im Stil des romantischen Spätklassizismus gab.

Unter seinen zahlreichen öffentlichen Bauten sind die Glyptothek, die Alte Pinakothek, der Königsbau und der Festsaalbau der Residenz, unter den städtebaulichen Anlagen der Königsplatz, Odeonsplatz und die Ludwigstraße hervorzuheben. Außerhalb Münchens baute er unter anderem die Walhalla bei Regensburg und eine Erweiterung der Eremitage in Leningrad. Klenzes Ziel war eine geistige Synthese aus klassischen und mittelalterlichen Elementen, die er mit künstlerischer Kraft und kunsthistorischem Denken anstrebte.

Vielseitig gebildet, auch als Maler und Verfasser archäologischer Schriften bekannt geworden, wurde Klenze 1822 in den persönlichen und 1833 in den erblichen Adelsstand erhoben.