Von 1840-45 als Privatdozent und a. o. Professor in Bonn, 1845 o. Prof. in Marburg, 1856 in München, 1861 in Bonn, 1875 Direktor der preußischen Staatsarchive in Berlin.

Sybel knüpfte in seinen frühen Werken an seinen Lehrer Ranke an, unterschied sich aber von ihm durch sein starkes politisches Temperament, das ihn zu einem führenden Vertreter des nationalen, konstitutionellen Liberalismus machte. 

Im preußischen Abgeordnetenhaus (1862-1864) während des Verfassungskonflikts noch scharfer Gegner Bismarcks, unterstützt er diesen seit der Wende von 1866 im Norddeutschen verfassunggebenden Reichstag. 

Unter Sybels Hauptwerken, die die historische Methode mit starkem politischen Einschlag verbinden, steht die "Geschichte der Revolutionszeit" (seit 1853) voran, an der er bis in seine letzten Lebensjahre fortarbeitete. Seine große Darstellung der "Begründung des Deutschen Reiches durch Wilhelm I." ist die klassische, von Bismarck selbst überprüfte Deutung der preußisch-deutschen Reichsgründung. 

Sybel war nicht nur Historiker und Politiker, sondern auch großer Wissenschaftsorganisator: als Mitbegründer der Historischen Kommission bei der Bayerischen Akademie der Wissenschaften in München (1858), als erster Herausgeber der "Historischen Zeitschrift" (seit 1859), als Reorganisator des preußischen Archivwesens hat er der deutschen Geschichtswissenschaft bis heute fortwirkende Dienste geleistet.