Sohn des Latinisten Eduard Wölfflin, Schüler von Jacob Burckhardt in Basel und des Archäologen Heinrich Brunn in München. 1888 Privatdozent für Kunstgeschichte in München, 1893 ord. Professor in Basel als Nachfolger J. Burckhardts, 1901 in Berlin, 1912 in München, 1924 in Zürich.

Wölfflin gilt als der Begründer einer formgeschichtlichen Kunstgeschichtsschreibung und einer die Form und ihre eigengesetzliche Entwicklung würdigenden Kunstbetrachtung, deren Grundbegriffe aus einem Vergleich der Barock- und Renaissancekunst gewonnen wurden.

Hauptwerke in meisterhafter Darstellung: "Renaissance und Barock" (1888), "Die klassische Kunst — Eine Einführung in die italienische Renaissance" (1898), "Die Kunst Albrecht Dürers — knappe Anleitung zum Sehen der Form" (1905), "Kunstgeschichtliche Grundbegriffe" (1915), "Italien und das deutsche Formgefühl" (1922/31) "Gedanken zur Kunstgeschichte" (1941).