Genzel studierte Physik an der Universität Bonn und promovierte 1978 am Max-Planck-Institut für Radioastronomie. Er ging anschließend an das Harvard-Smithsonian Center for Astrophysics in Cambridge, Massachusetts und war von 1980 bis 1982 als Miller Fellow, ab 1981 als Professor an der University of California, Berkeley. Er wurde 1986 Mitglied des Wissenschaftlichen Rats der Max-Planck-Gesellschaft und zum Direktor des Max-Planck-Instituts für extraterrestrische Physik in Garching ernannt und lehrte an der Ludwig-Maximilians-Universität München. Seit 1999 ist er ordentlicher Professor an der University of California in Berkeley.

Reinhard Genzel war maßgeblich an der Entwicklung der Infrarot- und Submillimeter-Astronomie beteiligt. So gelang ihm mit seinem Team zunächst am La-Silla-Observatorium (ab 1992) und dann am Very Large Telescope über langjährige Beobachtungen der Bahnen von Sternen nahe Sagittarius A* der Nachweis, dass sich im Zentrum der Milchstraße ein supermassives Schwarzes Loch von etwa 4,3 Millionen Sonnenmassen befindet. Unabhängig gelang dies auch Astronomen um Andrea Ghez am Keck-Observatorium.

Auszeichnungen: Otto-Hahn-Medaille, Max-Planck-Gesellschaft, 1980, Presidential Young Investigators Award, National Science Foundation, 1984, Newton-Lacy-Pierce-Preis für Astronomie, American Astronomical Society, 1986, Gottfried-Wilhelm-Leibniz-Preis, Deutsche Forschungsgemeinschaft, 1990, De Vaucouleurs Medaille, Universität von Texas, 2000, Jules-Janssen-Preis, Astronomische Gesellschaft von Frankreich, 2000, Stern-Gerlach-Medaille für experimentelle Physik, Deutsche Physikalische Gesellschaft, 2003, Balzan-Preis für Infrarot-Astronomie, 2003, Petrie Prize Lecture, 2005, Albert-Einstein-Medaille, 2007, Shaw Prize, 2008, Premio "Galileo 2000", 2009[1], Karl-Schwarzschild-Medaille, 2011, Crafoord-Preis, 2012, Nobelpreis für Physik, 2020.

Mitgliedschaften: Fellow der Amerikanischen Physikalischen Gesellschaft, 1985, Ausländisches Mitglied der US National Academy of Sciences, 2000, Ausländisches Mitglied der Académie des Sciences (Institut de France), 1998, Mitglied der Deutschen Akademie der Naturforscher Leopoldina, 2002, Mitglied der European Academy of Sciences, 2002, Ordentliches Mitglied der Bayerischen Akademie der Wissenschaften, 2003, Foreign Member of the Royal Society (seit 2012).