Nach seinem medizinischen Examen 1968 trat Zinkernagel 1969-1970 eine Assistentenstelle in der Chirurgie, dann eine Postgraduiertenstelle in experimenteller Medizin an der Universität Zürich und 1971-1973 eine Postdoktorandenstelle am Institut für Biochemie der Universität Lausanne an, wo er in der Forschungsgruppe von Henri Isliker über enteropathogene Bakterien arbeitete. Seine anfängliche Spezialisierung im Fachbereich Chirurgie hatte mittlerweile einem begeisterten Interesse für Immunologie Platz gemacht. Von 1973-1975 arbeitete er über Immunantworten gegen Viren an der Australian National University in Canberra und 1975-1979 über den Thymus bei der Lymphozytenreifung an der Scripps Clinic and Research Foundation, La Jolla, California. Seit 1980 ist er Leiter des Institutes für Experimentelle Pathologie und Immunologie der Universität Zürich. Sein Hauptgebiet sind weiterhin Immunschutz gegen und Immunpathologie bei Virus Infektionen.

Emeritierung 2008.

1996 wurden Zinkernagel und der Australier Peter C. Doherty für ihre Entdeckung, wie Zellen des Immunsystems virusinfizierte Zellen erkennen, mit dem Nobelpreis in Physiologie oder Medizin ausgezeichnet.