Nach Ausbildung in Rom, Berlin, Florenz, Paris war Leighton in Frankfurt/M (1846-1852) Schüler von Eduard von Steinle und Jakob Becker. 1849 wird er durch sein Gemälde "Giotto als Schafhirte von Cimabue entdeckt" erstmals bekannt. In Rom (1852-1855) Kontakt mit den englischen Schriftstellern Robert Browning und Thackeray und der französischen Schriftstellerin George Sand, anschließend in Paris mit dem niederländischen Maler und Bildhauer Ary Scheffer. Ab 1860 wieder in London, wird er bald sehr populär und gefeiert.

Leighton bevorzugt in seinen Gemälden mythologische Motive, in seinen Plastiken reiche Details. Er gilt als der bedeutendste Vertreter des akademischen und präraffaelitischen Klassizismus in der englischen Malerei des 19. Jahrhunderts, der noch in der Schönheitswelt der Griechen und in der Kunst der italienischen Hochrenaissance lebt.

1878 Präsident der Royal Academy in London, 1886 Baronet, 1896 Baron Leighton of Stretton.