Whitney studierte Sanskrit bei Salisbury in Yale, dann bei Bopp und Weber in Berlin und bei Roth in Tübingen. 1854 wurde er Professor an der Yale University, 1884 Präsident der American Oriental Society.

Neben einer Reihe sehr bedeutender Arbeiten — Texteditionen, Sanskrit-Grammatik — hat Whitney auch allgemeine Prinzipien aufgestellt, an denen sich die moderne Linguistik wesentlich orientiert hat. Von weitreichender Wirkung war sein 1889 bis 1891 herausgegebenes Enzyclopedisches Lexikon der englischen Sprache.