Angeregt von den Studien J. Grimms und J. Görres' über altspanische und provençalische Literatur, begann er mit eigenen Forschungen auf diesem Gebiet. Noch vor Abschluß seiner Promotion unterrichtete er als Lektor an der Universität Bonn über italienische, spanische und portugiesische Sprache. Im Jahre seiner Promotion (1821) veröffentlichte er "Altspanische Romanzen". Im Jahre 1823 wurde er zum außerordentlichen Professor ernannt. 1824 erschien sein erstes Hauptwerk, "Die Poesie der Trobadors", auf das 1829 als Ergänzung die Publikation "Über Leben und Werke der Trobadors" folgte. Beide Arbeiten schufen die Grundlage für alle folgenden Forschungen über die Trobadors, standen allerdings noch im Geist damaliger romantischer Auffassung des Mittelalters. 

1830 zum ordentlichen Professor ernannt, wandte sich Diez der geschichtlichen Untersuchung der romanischen Sprachen und ihres Zusammenhangs zu. So erschien 1836-43 seine "Grammatik der romanischen Sprachen", nach dem Vorbild von Jacob Grimms "Deutscher Grammatik" gearbeitet. Damit wurde er der Begründer der romanistischen Sprachwissenschaft, der er 1853 ein weiteres Werk widmete, das "Etymologische Wörterbuch der romanischen Sprachen", das noch heute von Nutzen ist.

Diez hat keine Schule gebildet, doch haben seine Publikationen, zu denen noch textkritische Ausgaben altromanischer Dichtungen traten, das bis zur Gegenwart gültige, wenn auch nun vielfach in anderen Richtungen überbaute Fundament der sowohl sprach- wie literaturwissenschaftlichen Romanistik geschaffen.