Semper studierte zunächst Rechtswissenschaft und Mathematik in Göttingen, dann bei Fr. von Gärtner in München und bei J. I. Hittorff in Paris Architektur. Aufgrund von Studienreisen in Frankreich, Italien, Sizilien und Griechenland bis 1833 wissenschaftliche Arbeiten u. a. über die Polychromie in antiken Bauten. 1834 Professor an der Kunstakademie Dresden. Seine dortige Bautätigkeit: z. B. Altes Hoftheater, Gemäldegalerie, endete durch Flucht nach Paris nach aktiver Teilnahme an einem Aufstand 1849.

Dort theoretisch, in London ab 1851 tätig für die Weltausstellung, übt Semper mit seinen kunstphilosophischen Arbeiten "Wissenschaft, Industrie und Kunst" (1852), "Der Stil in den technischen und tektonischen Künsten" nachhaltigen Einfluß bis ins 20. Jahrhundert aus. Von 1855 bis 1871 als Professor am Polytechnikum in Zürich lehrend und bauend — z. B. dort das Polytechnikum und die Sternwarte, in Winterthur das Rathaus —, bevorzugte er wie schon in Dresden unter klarer Proportionierung der Baukörper die Stilformen der italienischen Renaissance. Ab 1871 in Wien. Mit seinen Bauten: Kunsthistorisches und Naturhistorisches Museum, Burgtheater und Neue Hofburg leitete er wider seine Absicht die Entwicklung zum "Gründerstil" ein.

Semper ist im deutschen Sprachraum nach Schinkel der bedeutendste und einflußreichste Architekt des 19. Jahrhunderts.