Als Großneffe Gotthold Ephraim Lessings steht er in dessen geistigem Erbe. Zunächst Bauakademie Berlin, dann entgegen dem Wunsch des Vaters Schüler von Wilhelm Schadow in Düsseldorf. Hier wird Lessing im Gegensatz zu den "Nazarenern" zu dem weithin bekannten "politisierenden" Historienmaler der Düsseldorfer Schule, auf die er von 1830 an als Vertreter Schadows großen Einfluß gewann. Durch seine kämpferischen Neigungen von Schadow entfremdet, folgte er 1858 einem Ruf zum Direktor der Gemäldegalerie und zum Professor an der Kunstschule in Karlsruhe.

Seine historischen, teils als polemisch empfundenen Gemälde, mit denen er sich bewußt an den geistigen Auseinandersetzungen seiner Zeit beteiligen wollte, machten ihn bekannter als seine von großem Naturverständnis geprägten Landschaftsbilder.