Geboren als letztes von zehn Kindern eines Departementssekretärs, der nebenher einen kleinen Bauernhof betrieb, fühlte sich Walther v. Wartburg der bäuerlichen Umwelt, der Natur und Landschaft zeitlebens verbunden. Sein Studium, das er 1912 mit dem Doktorexamen abschloß, führte ihn nach Bern, Zürich, Florenz und Paris. 

Unmittelbar nach seinem Doktorexamen wurde er an das Lehrerseminar Wettingen gewählt, wirkte von 1919 bis 1928 an der Kantonschule Aarau, hatte sich aber bereits 1918 in Bern habilitiert. 1928 folgte er einem Ruf an die Universität Lausanne, um 1929 an die Universität Leipzig zu wechseln. Von dort kehrte er 1939 in die Schweiz zurück, wo er an der Universität Basel den Lehrstuhl für Romanische Philologie bis zu seiner Emeritierung im Jahr 1959 innehatte. 1947 gründete er im Rahmen der Deutschen Akademie der Wissenschaften in Berlin das Institut für Romanische Sprachwissenschaft, dessen Leitung er mehrere Jahre beibehielt. 

Sein Hauptwerk ist das Französische Etymologische Wörterbuch, das in 20 Bänden auf mehr als 14000 Seiten alle galloromanischen Wörter und Formen darstellt, ein wahrhaft monumentales Werk. Neben diesem stehen mehrere grundsätzliche und zusammenfassende Darstellungen, die zu einer Neuorientierung der romanischen Sprachwissenschaft wesentlich beitrugen. Am bekanntesten wurden "Evolution et structure de la langue française" (1934, zehnte Auflage 1966) sowie "Einführung in Problematik und Methodik der Sprachwissenschaft" (1943). Das Ausland ehrte v. Wartburg mit zahlreichen Auszeichnungen. Bescheidenheit blieb jedoch weiterhin seine kennzeichnende Eigenschaft.