Schlegel studierte in Göttingen und bekleidete von 1791 bis 1795 eine Hofmeisterstelle in Amsterdam. Von 1797 bis 1801 übertrug er 17 Dramen von Shakespeare ins Deutsche. 1798 wurde er daraufhin ao. Professor in Jena. 

1801 bis 1803 hielt er in Berlin literarische und kunstkritische Vorlesungen. Mit seinem Bruder Friedrich, mit Rieck, Schleiermacher und später Schelling gründete er die sogenannte alte romantische Schule. 1803 folgte er Germaine de Staël nach Coppet, dann nach Italien und Frankreich. 1808 hielt er Vorlesungen in Wien über dramatische Kunst und Literatur, kehrte aber dann zu Madame de Staël zurück und wurde mit ihr aus Frankreich ausgewiesen. Gemeinsame Flucht über Moskau nach Stockholm. 

Nach dem Sturz Napoleons lebte Schlegel in England und Frankreich und beschäftigte sich mit indischen Sprachstudien. 1818 bekam er einen Lehrstuhl für Literatur und Kunstgeschichte an der neu- bzw. wiedererrichteten Universität Bonn, wo er bis zu seinem Lebensabend verblieb.